Doravirine (DOR)

POSOLOGIE

Posologie adulte

1 comprimé DIE avec ou sans nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie n’a pas de données précises.

Elle recommande de prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il n’y ait peu de temps avant la prochaine dose. Ne pas doubler la dose.

Posologie pédiatrique

Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 18ans).

Ajustement en insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose avec une insuffisance rénale légère, modérée ou grave. Selon une étude, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients sous hémodialyse intermittente.

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

La doravirine a été étudiée chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.

Études chez patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

À 48 semaines, DRIVE-AHEAD a démontré une efficacité non inférieure de l’association DOR/3TC/TDF et était bien tolérée avec beaucoup moins d’effets neuropsychiatriques et des effets minimaux sur les LDL et HDL-C comparé à l’EFV/FTC/TDF.

À 48 semaines, DRIVE-FORWARD a démontré une efficacité non inférieure de la DOR et la supériorité au niveau de son profil lipidique plus avantageux par rapport à darunavir/ritonavir en association avec 2 INTI.

* Shapshot avec marge de 10% pour rencontrer la non-infériorité: analyse de la charge virale à 48 ou 96 semaines, incluant les échecs virologiques et les participants qui ont quitté l’étude pour des raisons indéterminées.
** 2 INTI = TDF + 3TC ou ABC + 3TC.
*** Observed failure approch : une évaluation strictement reliée à analyse des échecs virologiques (exclus les participants qui ont quitté l’étude pour des raisons indéterminées).
**** Pour les participants avec une charge virale de plus de 100 000 copies/mL au départ 49 de 69 (71,0%) sous DOR/3TC/TDF et 51 de 64 (79,7%) ont eu une charge virale de moins de 50 copies/mL. Dans les deux bras, la réponse virologique était moins bonne chez les individus avec une charge virale > 100 000 copies/mL comparé à une charge virale de moins de 100 000 copies/mL.
-86,9% pour DOR/3TC/TDF et 87,5% pour EFV/FTC/TDF, respectivement pour une charge virale de moins de 100 000 copies/mL).

Étude chez patients présentant une suppression virologique

*TAC : Traitement antirétroviral initial en cours comportant 2 INTI en association avec un IP potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat, l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat, ou un INNTI

RÉSISTANCE

DRIVE AHEAD
À 96 semaines, l’apparition de résistance à la doravirine a été observée chez 7/34 (1,9%) sujets vs 10/28 (2,7%) pour l’éfavirenz du sous-groupe d’analyse de la résistance (CV plus de 400 copies/mL au moment de l’échec ou arrêt de la thérapie). Les substitutions émergentes de la transcriptase inverse qui confèrent une résistance à la doravirine comprenaient au moins l’une des suivantes : A98G, L100I, K101E, V106A, V106I,V106M, V108I, E138K, Y188L, G190A, G190S, H221Y, P225H, F227C, F227L, F227V, M230I, M230L, L234I, P236L et Y318F.

Parmi les 7 sujets qui ont acquis une résistance à la doravirine, 6 avaient une résistance phénotypique à l’éfavirenz et à la névirapine, 3 avaient une résistance phénotypique à la rilpivirine et 2 avaient une résistance partielle à l’étravirine. De ces 8 sujets, 7 avaient également des mutations aux INTI. Les substitutions sur la transcriptase inverse qui confèrent une résistance aux INTI ont été les suivantes : M41L, M184V, K65K/R, K219K/E.

Entre les semaines 48 et 96, aucune nouvelle résistance à la doravirine et seulement 2 participants présentant une résistance à l’éfavirenz ont été observés.

DRIVE FOWARD
L’émergence de résistance à la doravirine et darunavir/ritonavir est survenu pour seulemet 1% (2/383) et moins de 1% (1/383) des participants, respectivement.

Comparativement aux autres agents dans les études (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) :

DRV/r de l’étude DRIVE-FORWARD : aucune résistance au darunavir n’a été observée chez les 11 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance.

EFV/FTC/TDF de l’étude DRIVE-AHEAD : de la résistance à l’éfavirenz a été observée chez 12/24 du sous-groupe d’analyse de la résistance.

Ce qui a été observé pour la doravirine dans l’ensemble des études :

• La doravirine affiche une sensibilité en présence des mutations K103N, Y181C, G190A, E138K ou la double mutation K103N/Y181C principales mutation associées aux INNTI.

• La doravirine a présenté une variation < 3 fois de l’IC50 contre les souches K103N, Y181C et les K103N/Y181C.

• La doravirine a présenté une variation < 9 fois de l’IC50 contre la plupart des virus mutants uniques, y compris A98G,E138A/G/K/Q, G190A, K101E/P, K103N/S, L100I, P236L, V106M, V108I, V197D, V90I, Y181C/V et Y188H/C.

• Les substitutions comprenant G190E/S, V106A, Y188L et M230L réduisent la sensibilité de la doravirine > 10 fois.

• Les substitutions G190S, Y188L et M230L confèrent une résistance > 95 fois.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

• Nausées
• Fatigue, étourdissements, somnolence
• Céphalées
• Insomnie, cauchemars

Selon les études cliniques la doravirine a bien été tolérée chez la majorité des patients. En effet, aucun effet indésirable d’intensité modérée ou sévère dont la fréquence était supérieure ou égale à 2 % n’a été observé.

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé a été la nausée pour 6 % des patients compilant tous les grades.

La monographie rapporte des effets indésirables graves à une fréquence < 1 %, et ce pour les nausées, les vomissements, l’asthénie, l’insomnie et les cauchemars.

Dans ces études cliniques l’ensemble des effets indésirables observés à la semaine 48 ont été semblables à la semaine 96.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée à 5% dans le groupe doravirine et 13% pour le groupe darunavir/r, les nausées (7% vs 8%) et les céphalées (6% vs 3%).

L’abandon au traitement relié aux effets indésirables a été observé chez 1,6 % des sujets du groupe doravirine comparativement à 3,1 % des sujets du groupe DRV/r.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les étourdissements à 8,8% dans le groupe doravirine et 37,1% pour le groupe éfavirenz, les troubles du sommeil (12,1% vs 25,2%) et le sensorium altéré (4,4% vs 8,2%).

L’abandon au traitement relié aux effets indésirables a été observé chez 3 % des sujets du groupe doravirine comparé à 6,6 % des sujets du groupe EFV/FTC/TDF.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

Profil lipidique

La doravirine a l’avantage d’avoir un effet neutre sur les lipides. Par rapport au DRV/r et à l’EFV, les différences étaient statistiquement significatives et montraient une supériorité de la doravirine. De plus, l’étude DRIVE-SHIFT montre une amélioration du profil lipidique des sujets qui passent d’une combinaison d’antirétroviraux à base d’inhibiteurs de la protéase virale/ritonavir à la doravirine.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères sont possibles avec la classe des INNTI. Selon la monographie, des éruptions cutanées modérées ou sévères ont été observées chez 0,3 % des patients ayant participé aux études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD.

Si le patient présente une éruption cutanée avec des symptômes systémiques, il faut cesser immédiatement la prise de doravirine.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

MÉCANISME D’ACTION

Doravirine

Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) dérivé de la pyridinone; elle bloque la réplication du VIH par l’inhibition non-compétitive de la transcriptase inverse.

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

64 %

T½ d’élimination (sérique)

15 h

Tmax

2 h

Métabolisme

CYP3A4

Volume de distribution

60,5 L

Élimination

L’excrétion urinaire sous forme inchangée est mineure (6%) et la sécrétion biliaire ne devrait pas être significative.

Liaison aux protéines plasmatiques

76 %

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Selon les données existantes et en raison de l’absence d’études portant sur les effets de ce médicament chez les femmes enceintes ou qui allaitent, il est impossible de se prononcer sur l’innocuité de la doravirine pendant la grossesse et l’allaitement.

Les professionnels sont encouragés de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/  Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

• Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé (voir monographie pour détails supplémentaires).

• Administration en concomitance avec de puissants inducteurs du CYP3A4 : rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, enzalutamide, mitotane, millepertuis (Hypericum perforatum)  (voir le module d’interactions pour détails supplémentaires).

Précautions

• La monographie fait une recommandation si Pifeltro^® est administré avec la rifabutine (inducteur modéré du CYP3A4) et suggère de donner la doravirine à 100 mg BID.

• Administration concomitante avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A (p. ex. dabrafenib, bosentan, modafinil) n’a pas été évaluée et doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, suggérer la doravirine à 100 mg BID.

Pour un usage plus sécuritaire avec des médicaments utilisés en concomitance avec Pifeltro^®, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration pour les patients ayant des difficultés à avaler

Aucune donnée à savoir si le comprimé peut être coupé ou écrasé. La compagnie recommande de ne pas le couper ou l’écraser et de l’avaler en entier.

Entreposage

Conserver les comprimés à une température ambiante (15 °C à 30 °C).

RÉFÉRENCES

• Doravirine (Pifeltro), Merck, Québec, Canada, 25 juin 2024.

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• Molina JM, Squires K, Sax PE, et al. Doravirine versus ritonavirboosted darunavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 (DRIVE-FORWARD): 48-week results of a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV 2018; 5: e211–20.

• Molina JM, Squires K, Sax PE et al. Doravirine versus ritonavir-Boosted darunavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 (DRIVE-FOWARD): 96-week results of a randomised, double-blind, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet HIV. 2020 Jan; 7(1): e16-e26.

• Orkin C, Squires KE, Molina JM et al. Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate is Non-inferior to Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment-naive Adults With Human Immunodeficiency Virus-1 Infection: Week 48 Results of the DRIVE-AHEAD Trial.Clin Infect Dis. 2019 Feb 1; 68(4): 535-544.

• Orkin C,Squires KE, Molina JM et al. Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Versus Efavirenz/Emtricitabine/TDF in Treatmentnaive Adults With Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection: Week 96 Results of the Randomized, Doubleblind, Phase 3 DRIVE-AHEAD Noninferiority TrialClinical Infectious Diseases 2021;73(1):33–42.

• Johnson M, Kumar P, Molina JM et al. Switching to Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (DOR/3TC/TDF) Maintains HIV-1 Virologic Suppression Through 48 Weeks: Results of the DRIVE-SHIFT Trial. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019 Aug 1; 81(4): 463-472.

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ABRÉVIATIONS

DOR, doravirine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; TAC, traitement antirétroviral initial en cours; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; DRV/r, darunavir/ritonavir; 3Tc, lamivudine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; INNTI, inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; CV, charge virale.